WOMEN & HEALTH

2018, VOL. 58, NO. 3, 297–304

http://dx.doi.org/10.1080/03630242.2017.1296058

Działanie kozłka lekarskiego na dotkliwość i częstotliwość uderzeń gorąca: Randomizowane badanie kliniczne, potrójnie zaślepione

Ensiyeh Jenabi, PhD Student^a, Fatemeh Shobeiri, PhD^a, Seyyed Mohammad Mahdi Hazavehei, PhD^b, and Ghodratollah Roshanaei, PhD^c

aMother and Child Care Research Center, Hamadan University of Medical Sciences, Hamadan, Iran; bResearch Center for Health Sciences, Department of Health Education, Hamadan University of Medical Sciences, Hamadan, Iran; cModeling of Noncommunicable Diseases Research Center, Department of Epidemiology & Biostatistics, School of Public Health, Hamadan University of Medical Sciences, Hamadan, Iran

STRESZCZENIE

Kozłek jest jednym z najszerzej stosowanych składników roślinnych suplementów diety oraz fitoestrogenem. Celem niniejszego badania było ustalenie działania kozłka na dotkliwość i częstotliwość uderzeń gorąca. Niniejsze potrójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzono w ciągu trzech miesięcy w mieście Hamadan w Iranie z udziałem 60 kobiet po okresie menopauzy w wieku 45-55 lat. Uczestniczki przydzielano losowo do jednej z dwóch grup – z placebo lub z kozłkiem. Kapsułkę o zawartości 530 mg kozłka podawano doustnie dwa razy dziennie przez dwa miesiące. Kapsułkę z 530 mg placebo (skrobia) podawano podobny sposób. Dotkliwość i częstotliwość określano w oparciu o indeks Kuppermana przed rozpoczęciem leczenia, miesiąc po rozpoczęciu oraz dwa miesiące po rozpoczęciu. Dotkliwość uderzeń gorąca w grupie z kozłkiem była znacznie mniejsza niż w grupie z placebo miesiąc po rozpoczęciu leczenia (p=0,048), a także dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia (p=0,020). W porównaniu z grupą z placebo średnia częstotliwość uderzeń gorąca była znacznie niższa po dwóch miesiącach od rozpoczęcia stosowania kozłka (p=0,033). Pracownicy służby zdrowia powinni uwzględniać kozłek jako skuteczny środek w przeciwdziałaniu uderzeniom gorąca u kobiet w okresie menopauzy.

ARTICLE HISTORY Received 12 May 2016. Revised 18 January 2017. Accepted 18 January 2017.

SŁOWA KLUCZOWE badanie kliniczne; uderzenia gorąca; kozłek lekarski

Wprowadzenie

Uderzenia gorąca są najczęściej zgłaszanym objawem u kobiet przechodzących menopauzę (Cochran i in., 2008). Według doniesień występowanie uderzeń gorąca dotyczy od 40 do 70% kobiet w wieku średnim (Fisher i Chervenak, 2012). Ponadto przypadki uderzeń gorąca u kobiet w okresie okołomenopauzalnym są około dwukrotnie częstsze niż u kobiet przed menopauzą (Freeman i in., 2007). Uderzenia gorąca występują często wraz z obniżeniem poziomu estrogenu oraz towarzyszącą mu utratą czynności jajników przed ustaniem miesiączki wraz z ostatnią miesiączką (Tan, Kartal i Guldal, 2014).

CONTACT Fatemeh Shobeiri   Fshobeiri@yahoo.com        Mother and Child Care Research Center, Hamadan University of Medical Sciences, Hamadan 6517838695, Iran.

© 2018 Taylor & Francis

Według kilku badań przeprowadzonych nad uderzeniami gorąca ich występowanie jest powiązane ze stylem życia (w tym paleniem), poziomami hormonów, podwiązaniem jajowodów, otyłością, menopauzą chirurgiczną oraz rasą/etnicznością (Freeman i Sherif, 2007; Jenabi i Poorolajal, 2015; Shobeiri i in., 2016; Whiteman i in., 2003). Jednak dostępne sposoby leczenia mogą być niedopuszczalne dla kobiet w wieku średnim lub lekarzy z uwagi na ich działania niepożądane, skuteczność lub niejasne dawkowanie (Rees i Purdie, 2006). W niektórych badaniach sugerowano stosowanie substancji roślinnych w celu łagodzenia uderzeń gorąca (Kazemian i in., 2006; Mirabi i Mojab, 2013). Kozłek lekarski (nazwa naukowa: Valerian officinalis) należy do rodziny kozłkowatych i znana jest jako waleriana. Korzeń kozłka jest jednym z najszerzej stosowanych składników roślinnych suplementów diety oraz fitoestrogenem (Morris i Avorn, 2003). Roślina jest powszechnie dostępna w Iranie. Korzeń kozłka jest zalecany dla leczenia stanów lękowych, objawów depresji, stresu, zawrotów głowy, nerwobóli, jednostronnych nerwobóli głowy oraz objawów menopauzy, choć przeprowadzono niewiele badań nad jego skutecznością (Morris i Avorn, 2003).

Jedno badanie przeprowadzone w 2013 r. w Iranie skupiło się na porównaniu działania kozłka lekarskiego i placebo w leczeniu uderzeń gorąca u kobiet w okresie menopauzy. Stosowanie kozłka powodowało zmniejszenie dotkliwości oraz częstotliwości uderzeń gorąca w przeciągu czterech i ośmiu tygodni po leczeniu (p < 0,001) w porównaniu do grupy placebo (Mirabi i Mojab, 2013). W badaniu tym nie korzystano jednak ze standardowego kwestionariusza dla mierzenia dotkliwości i częstotliwości uderzeń gorąca u kobiet w okresie menopauzy.

Ponieważ istnieje niewiele badań na ten temat, a według naszej wiedzy w zachodnim Iranie nie opublikowano żadnych raportów w danej dziedzinie, celem niniejszego badania było ustalenie działania kozłka na dotkliwość i częstotliwość uderzeń gorąca.

Materiał i metodologia

Uczestniczki badania

Randomizowane kontrolowane badanie kliniczne, potrójnie zaślepione, było przeprowadzane w okresie od 31 grudnia 2015 r. do 30 marca 2016 r. z udziałem kobiet po menopauzie w mieście Hamadan w zachodniej części Iranu. Badanie zarejestrowano w rejestrze www.irct.ir pod numerem IRCT201507206888N10 po uzyskaniu zatwierdzenia protokołu z badania przez Komisję Etyki Badań Uniwersytetu Nauk Medycznych w Hamadanie. Od wszystkich uczestniczek uzyskano pisemną, świadomą zgodę.

Kwalifikującymi się uczestniczkami były kobiety po menopauzie cierpiące na uderzenia gorąca, skierowane do dwóch ośrodków zdrowia w Hamadanie (Shohada i Emam-Hossein),

z których zarejestrowane zostały osoby chętne do leczenia. W mieście Hamadan znajduje się 20 ośrodków zdrowia. Do selekcji i rekrutacji uczestniczek badania wybrano losowo 2 ośrodki. Jeden badacz był obecny w ww. ośrodkach zdrowia i przeprowadzał rekrutację uczestniczek. Kryteria włączenia były następujące:

(1) wiek 45–55 lat; (2) od roku do 5 lat po menopauzie; (3) osoba niepaląca papierosów i niepijąca alkoholu; (4) brak chorób fizycznych lub umysłowych; (e) niestosowanie technik relaksacyjnych; oraz (5) niestosowanie terapii hormonalnych lub ziołowych. Kryteria wyłączenia były następujące: (1) nietolerancja na leki oraz (2) rezygnacja z leczenia.

Wyniki badania klinicznego przeprowadzonego przez Mirabi (Mirabi i Mojab, 2013) wykazało, iż średnia ± odchylenie standardowe (SD) dotkliwości uderzeń gorąca osiem tygodni po leczeniu wynosiła 5,23 ± 1,52 i 9,86 ± 1,95 kolejno w grupach eksperymentalnej i kontrolnej. Badanie obejmowało więc wielkość próby w liczbie 32 osób w każdej grupie, łączną wielkość próby w liczbie 64 osób, co miało na celu uwzględnienie spodziewanej utraty 10% uczestniczek przy kontynuacji badania, gdzie d (pożądany stopień precyzji) = 1,5 dla różnicy w oceniania skali dotkliwości uderzeń gorąca, dwustronny błąd pierwszego rodzaju w wysokości 5% oraz moc testu 90%. W okresie badania skierowano 63 kobiety do ośrodku zdrowia Shohada oraz 46 kobiet do ośrodka Emam-Hossein. Z 109 kobiet, do których się zwrócono, 43 kobiety zostały wykluczone z uwagi na niespełnienie kryteriów włączenia (27 kobiet było starsze niż 55 lat, 12 kobiet cierpiało na chorobę fizyczną i 4 kobiety stosowało terapię hormonalną), a 2 kobiety odmówiły uczestnictwa. Ostatecznie 64 uczestniczki zostały przydzielone losowo do grupy z kozłkiem lub grupy placebo.

Procedury i zbieranie danych

Kwalifikujące się pacjentki przydzielono losowo do grupy eksperymentalnej lub grupy kontrolnej za pomocą randomizacji blokowej. W tym celu przygotowano cztery kartki papieru; na 2 umieszczono literę I oznaczającą grupę eksperymentalną z kozłkiem („Intervention”, a na 2 kolejnych literę C oznaczającą grupę kontrolną z placebo („control”). Kartki umieszczono w jednym pojemniku, a następnie losowano pojedynczo dla każdej pacjentki bez uzupełniania do momentu wyciągnięcia wszystkich czterech kartek. Następnie kartki umieszczono z powrotem w pojemniku, a całą czynność powtórzono dla wszystkich 64 uczestniczek. Przydział pozostawał nieznany dla obserwatorów i uczestniczek przez cały okres badania. Losowy przydział przeprowadzono przez koordynatora grupy badanej. Analityk statystyczny również był nieświadomy przydziału do grup do momentu przeanalizowania danych i zdekodowania oznaczeń. W związku z tym badania przeprowadzono zgodnie z koncepcją potrójnego zaślepienia.

Przez dwa miesiące podawano doustnie jedną kapsułkę zawierającą 530 mg kozłka dwa razy dziennie (Goldaroo, 2015; Hendricks i in., 1997). Lek zakupiono od firmy Goldaroo w Iranie. Uczestniczki w grupie z placebo otrzymywały doustnie kapsułkę z 530 mg placebo (skrobia) w ten sam sposób co w przypadku kapsułek z kozłkiem. Zarówno kozłek, jak i placebo zapakowane były w podobne opakowania i przekazane członkowi zespołu badawczego w celu rozprowadzenia, aby ani ta osoba, ani pacjentki były świadome zawartości opakowania.

Dotkliwość i częstotliwość uderzeń gorąca ustalono w oparciu o indeks Kuppermana (Alder, 1998) przed podaniem leku, miesiąc po rozpoczęciu leczenia i dwa miesiące po podaniu leku. Dotkliwość uderzeń gorąca podzielono na kategorie według stopnia, w których dokuczały one pacjentkom: „brak” oznaczał brak uderzeń gorąca; „średnia” oznaczała poczucie gorąca bez pocenia się; „umiarkowana” oznaczała poczucie gorąca wraz z poceniem się; „poważna” oznaczała poczucie gorąca wraz z poceniem się i wpływ na normalne funkcjonowanie.

Analizy danych

W celu porównania wyjściowych właściwości takich jak wiek, wiek w okresie menopauzy, liczba żyjącego potomstwa i wskaźnik masy ciała (waga w kg/wzrost w m) między grupami z kozłkiem i placebo, przeprowadzono test t Studenta. W celu analizy zmiennych ciągłych zastosowano test t Studenta, a dla zmiennych nominalnych skorzystano z testu chi kwadrat. Analizę podjęto zgodnie z zamiarem leczenia („intention to treat”, ITT). Populacja ITT składała się z 64 uczestniczek, z kolei kontynuację badania ukończyło 60 uczestniczek. Wszystkie testy hipotez były dwustronne, a wartości p<0,05 uznawano za statystycznie istotne. Ponieważ nie stwierdzono żadnych istotnych różnic w wyjściowych właściwościach obu grup, nie utworzono modeli wielu zmiennych. Do analizy statystycznej użyto programu SPSS w wersji 16.0; wartość p 0,05 uznano za istotną.

Wyniki

Spośród 64 uczestniczek dwie w grupie z kozłkiem i dwie w grupie z placebo nie wróciły celem kontynuacji badania; skontaktowaliśmy się z nimi z prośbą o przesłanie wypełnionego kwestionariusza, jednak nie otrzymaliśmy odpowiedzi. Wspomniane uczestniczki zostały zatem wykluczone z analiz, które przeprowadzono na podstawie danych zebranych od 60 uczestniczek, w tym 30 z grupy z kozłkiem i 30 z grupy z placebo (Rysunek 1).

Średni wiek uczestniczek wynosił 51,0 ± 3,02 lat (zakres 45-55 lat), a średni wiek w okresie menopauzy 48,0 ± 2,33 lat (zakres 44-51 lat). Różnice we właściwościach wyjściowych obu grup nie były istotne statystycznie (Tabela 1).

Dotkliwość uderzeń gorąca w grupie z kozłkiem była znacznie mniejsza niż w grupie z placebo po miesiącu (p=0,048) i po dwóch miesiącach (p=0,020) od rozpoczęcia leczenia (Tabela 2). W porównaniu do grupy z placebo średnia częstotliwość uderzeń gorąca została znacznie obniżona po dwóch miesiącach od rozpoczęcia stosowania kozłka (p=0,033). Po miesiącu od rozpoczęcia leczenia stopień obniżenia częstotliwości nie był istotny (p=0,15). Żadna uczestniczka badania nie doświadczyła skutków ubocznych po stosowaniu kozłka (Tabela 3).

Rysunek 1. Wykres przebiegu badania

Tabela 1. Właściwości uczestniczek wg grupy badanej

*test t dla prób niezależnych.

Omówienie

Niniejsze badanie miało charakter randomizowany, potrójnie zaślepiony, kontrolowany i zostało przeprowadzone w celu porównania działania kozłka i placebo w łagodzeniu dotkliwości i częstotliwości uderzeń gorąca. Wyniki badania wykazały, iż

Tabela 2. Dotkliwość uderzeń gorąca wg grupy badanej

*test chi-kwadrat. Dotkliwość uderzeń gorąca podzielono na kategorie według stopnia, w których dokuczały one pacjentkom: „brak” oznaczał brak uderzeń gorąca; „średnia” oznaczała poczucie gorąca bez pocenia się; „umiarkowana” oznaczała poczucie gorąca wraz z poceniem się; „poważna” oznaczała poczucie gorąca wraz z poceniem się i wpływ na normalne funkcjonowanie.

Tabela 3. Średnia dzienna częstotliwość uderzeń gorąca według grupy badanej

*test t dla prób niezależnych.

Kozłek może stanowić skuteczną alternatywę farmakologiczną dla łagodzenia dotkliwości uderzeń gorąca u kobiet w okresie menopauzy, a dowody na poprawę występowały po miesiącu i dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Ponadto wyniki wskazywały, iż w porównaniu z częstotliwością występowania u osób stosujących placebo kozłek obniżał średnią częstotliwość uderzeń gorąca dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia.

Kozłek występuje w Iranie jako roślina samosiewna i zawiera znaczną ilość fitoestrogenów (Grippo i in., 2007; Taylor, 2015). Fitoestrogeny działają jako słabi agoniści estrogenu i mogą wykazywać działanie podobne do estrogenu (Grippo i in., 2007). Wcześniejsze badania wykazywały, iż kozłek może polepszać jakość snu, pamięć i obniżać stany lękowe u kobiet w okresie menopauzy (Geller i Studee, 2007; Mahady i in., 2003; Taavoni i in., 2011; Taylor, 2015).

Wyniki badania przeprowadzonego w 2006 r. (Kazemian i in.,2006) były spójne z wynikami niniejszego badania. Dotkliwość, częstotliwość oraz czas trwania uderzeń gorąca były znacznie mniejsze po dwóch miesiącach stosowania kozłka w porównaniu z grupą z placebo (Kazemian i in., 2006). Wielkość próby w badaniu z 2006 r. była jednak mniejsza od niniejszego badania, jako że uczestniczyło w nim 48 kobiet w okresie menopauzy. Inne podobne badanie przeprowadzono w 2013 r. w Iranie (Mirabi i Mojab, 2013), a jego wyniki również wskazywały na działanie kozłka polegające na zmniejszeniu częstotliwości i dotkliwości uderzeń gorąca po miesiącu i po dwóch miesiącach po zastosowaniu leku. Poprawa miała istotny charakter w porównaniu do danych wskaźników przed leczeniem i do grupy z placebo. W niniejszym badaniu kapsułki o zawartości 225 mg korzenia kozłka podawano trzy razy dziennie przez osiem tygodni kobietom w okresie menopauzy, skarżącym się przede wszystkim na uderzenia gorąca i gotowym do poddania się leczeniu. Kobiety w grupie z placebo otrzymywały identyczne kapsułki wypełnione skrobią w takich samych dawkach jak w grupie z kozłkiem. W badaniu autorstwa Mirabi i Mojaba, podobnie jak w niniejszym badaniu, nie korzystano ze standardowego kwestionariusza dla pomiaru dotkliwości i częstotliwości uderzeń gorąca.

Wyniki niniejszego badania wskazały, iż w porównaniu do placebo kozłek był skuteczny w łagodzeniu dotkliwości i częstotliwości uderzeń gorąca. Zatem owa substancja roślinna może stanowić alternatywę dla hormonalnej terapii zastępczej w menopauzie (HTZ). Stosowanie HTZ jest związane z poważnym, długotrwałym na zdrowie (Krause i Nakajima, 2015; Roberts i Hickey, 2016). Pracownicy służby zdrowia powinni uwzględnić kozłek jako skuteczny lek dla kobiet w okresie menopauzy doświadczających uderzeń gorąca.

Badanie to dotknięte było pewnymi ograniczeniami. Po pierwsze uczestniczki zapisywano do badania tylko w dwóch ośrodkach zdrowia, co mogło przyczynić się do powstania próby niereprezentatywnej i tym samym obniżenia możliwości uogólnienia jego wyników.  Po drugie mała wielkość próby mogła poskutkować mocą statystyczną niewystarczającą do rozpoznania nieznacznych, lecz istotnych różnic w zmiennych zakłócających jako istotnych statystycznie, które mogły spowodować niekontrolowane zakłócenia. Dane pozyskane w trakcie badania nie opierały się o standardowy kwestionariusz, ale o wersję opracowaną przez badaczy dla celów badania, co mogło poskutkować błędnym zaklasyfikowaniem informacje i/lub brakiem porównywalności wyników do wyników badań dotychczasowych, w których korzystano ze standardowych narzędzi.

Podziękowania

Niniejszy artykuł stanowi część rozprawy doktorskiej w zakresie tezy badawczej ze wsparciem ze strony Uniwersytetu Nauk Medycznych w Hamadanie. Chcielibyśmy podziękować wicerektorowi ds. nauki oraz wicerektorowi ds. badań i technologii za ich wsparcie w przeprowadzaniu naszego badania.

Bibliografia

Alder, E. 1998. The Blatt-Kupperman menopausal index: A critique. Maturitas 29:19–24. doi:10.1016/S0378-5122(98)00024-3.

Cochran, C. J., L. Gallicchio, S. R. Miller, H. Zacur, and J. A. Flaws. 2008. Cigarette smoking, androgen levels, and hot flushes in midlife women. Obstetrics & Gynecology 112:1037–44. doi:10.1097/AOG.0b013e318189a8e2.

Fisher, T. E., and J. L. Chervenak. 2012. Lifestyle alterations for the amelioration of hot flashes. Maturitas 71:217–20. doi:10.1016/j.maturitas.2011.12.006.

Freeman, E. W., M. D. Sammel, H. Lin, C. R. Gracia, G. W. Pien, D. B. Nelson, and L. Sheng. 2007. Symptoms associated with menopausal transition and reproductive hormones in midlife women. Obstetrics and Gynecology 110:230–40. doi:10.1097/01. AOG.0000270153.59102.40.

Freeman, E. W., and K. Sherif. 2007. Prevalence of hot flushes and night sweats around the world: A systematic review. Climacteric 10:197–214. doi:10.1080/13697130601181486.

Geller, S. E., and L. Studee. 2007. Botanical and dietary supplements for mood and anxiety in menopausal women. Menopause 14:541–49. doi:10.1097/01.gme.0000236934.43701.c5.

Goldaroo. 2015. http://www.goldaru-co.com/fa/products/group-therapy/neurological-and- psychology/sedamin-capsule.

Grippo, A. A., K. Capps, B. Rougeau, and B. J. Gurley. 2007. Analysis of flavonoid phytoes- trogens in botanical and ephedra-containing dietary supplements. Annals of Pharmacotherapy 41:1375–82. doi:10.1345/aph.1H497.

Hendricks, H., Y. Anderson-Wildeboer, G. Engels, R. Bos, and H. J. Woerdenbag. 1997. The content of parthenolide and its yield per plant during the growth of Tanacetum parthe- nium. Planta Medica 63:356–59. doi:10.1055/s-2006-957700.

Jenabi, E., and J. Poorolajal. 2015. The association between hot flushes and smoking in midlife women: A meta-analysis. Climacteric 18:797–801. doi:10.3109/13697137.2015.1080236.

Kazemian, A., S. Banaeian, N. Parvin, and M. Delaram. 2006. The effect of valerian on hot flash in menopausal women. Shahrekord University of Medical Sciences 8:35–40.

Krause, M. S., and S. T. Nakajima. 2015. Hormonal and nonhormonal treatment of vaso- motor symptoms. Obstetrics & Gynecology Clinics of North America 42:163–79. doi:10.1016/j.ogc.2014.09.008.

Mahady, G. B., J. Parrot, C. Lee, G. S. Yun, and A. Dan. 2003. Botanical dietary supplement use in peri-and postmenopausal women. Menopause 10:65–72.

Mirabi, P., and F. Mojab. 2013. The effects of valerian root on hot flashes in menopausal women. Iranian Journal of Pharmaceutical Research 12:217–22.

Morris, C. A., and J. Avorn. 2003. Internet marketing of herbal products. Journal of the American Medical Association 290:1505–09. doi:10.1001/jama.290.11.1505.

Rees, M., and D. Purdie. 2006. Management of the menopause. London, UK: Royal Society of Medicine.

Roberts, H., and M. Hickey. 2016. Managing the menopause: An update. Maturitas 86:53–58. doi:10.1016/j.maturitas.2016.01.007.

Shobeiri, F., E. Jenabi, J. Poorolajal, and S. Hazavehei. 2016. The association between body mass index and hot flash in midlife women: A meta-analysis. Journal of Menopausal Medicine 22 (1):14–9. doi:10.6118/jmm.2016.22.1.14.

Taavoni, S., N. Ekbatani, M. Kashaniyan., and H. Haghani. 2011. Effect of valerian on sleep quality in postmenopausal women: A randomized placebo-controlled clinical trial. Menopause 18:951–55. doi:10.1097/gme.0b013e31820e9acf.

Tan, M. N., M. Kartal, and D. Guldal. 2014. The effect of physical activity and body mass index on menopausal symptoms in Turkish women: A cross-sectional study in primary care. BMC Women’s Health 14:1–9. doi:10.1186/1472-6874-14-38.

Taylor, M. 2015. Complementary and alternative approaches to menopause. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 44:619–48. doi:10.1016/j.ecl.2015.05.008.

Whiteman, M. K., C. A. Staropoli, J. C. Benedict, C. Borgeest, and J. A. Flaws. 2003. Risk factors for hot flashes in midlife women. Journal of Women’s Health 12:459–72. doi:10.1089/154099903766651586.

Copyright of Women & Health is the property of Taylor & Francis Ltd and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder’s express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use.

Skuteczność Melissa officinalis L. w porównaniu do cytalopramu w zakresie wpływu na jakość życia u kobiet w okresie menopauzy z zaburzeniami snu: randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne

Mahboobeh Shirazi 1,2        Mohamad Naser Jalalian 2       Masoumeh Abed 3        Marjan Ghaemi 4

1. Ośrodek Badań Nad Zdrowiem Matek, Płodów i Noworodków, Uniwersytet Nauk Medycznych w Teheranie, Iran
2. Oddział Położnictwa i Ginekologii, Yas Hospital, Teheran, Uniwersytet Nauk Medycznych, Teheran, Iran
3. Oddział Ginekologii i Położnictwa, Wydział Lekarski, Uniwersytet Nauk Medycznych w Alborz, Iran
4. Ośrodek ds. Badań nad Zdrowiem Reprodukcyjnym Valie-Asr, Uniwersytet Nauk Medycznych w Teheranie, Iran

Rev Bras Ginecol Obstet 2021;43(2):126–130.

Address for correspondence Marjan Ghaemi, MD, Valie-Asr Reproductive Health Research Center, (VRHRC), Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran

(e-mail: M_ghaemi@sina.tums.ac.ir; marjan_ghaemi@yahoo.com).

Streszczenie                       

Cel Niniejsze badanie miało na celu ocenienie działania Melissa officinalis L. (mieszanki melisy z wyciągiem z owocu kopru włoskiego) w porównaniu do cytalopramu oraz placebo w zakresie wpływu na jakość życia u kobiet po menopauzie z zaburzeniami snu.

Metody Niniejsze randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne kontrolowane placebo przeprowadzono z udziałem 60 kobiet po menopauzie z zaburzeniami snu, skierowanych do szpitala uniwersyteckiego między 2017 r. a 2019 r. Uczestniczki przydzielono losowo do grupy otrzymującej M. Officinalis L. (500 mg), cytalopramu (30 mg) lub placebo raz dziennie przez 8 tygodni. Każda uczestniczka wypełniła kwestionariusz jakości życia w menopauzie (MENQOL) w punkcie wyjściowym i po 8 tygodniach leczenia, a wyniki były porównywane między grupami.

Wyniki Średnia wyników ze wszystkich domen MENQOL była znacznie lepsza w grupie z M. Officinalis L. niż w grupach z cytalopramem i placebo (p < 0,001). Średnie odchylenie standardowe (SD) po 8 tygodniach w grupach z M. Officinalis L., cytalopramem i placebo wynosiło kolejno 2,2 ±0,84 vs 0,56 ± 0,58 vs 0,36 ± 0,55 w domenie naczynioruchowej (p < 0,001), 1,02  ± 0,6 vs 0,28 ± 0,2 vs 0,17 ± 0,1 w psychomotoryczno-społecznej (p < 0,001), 0,76 ± 0,4 vs 0,25 ± 0,1 vs 0,11 ± 0,1 w fizycznej i 2,3 ± 1,0  vs 0,35 ± 0,5 vs 0,41 ± 0,5 w seksualnej.

Słowa kluczowe

• melissa officinalis l.
• cytalopram
• menopauza
• jakość życia
• zaburzenia snu

Wnioski Wyniki wykazały, iż M. Officinalis L. może być zalecana dla polepszania jakości życia u kobiet w okresie menopauzy z zaburzeniami snu.

Rejestracja badania Niniejsze badanie zostało zarejestrowane pod nazwą „Porównanie skuteczności cytalopramu i mieszanki Asperugo procumbens i foeniculum vulgare w leczeniu zaburzeń menopauzalnych” z kodem IRCT2013072714174N1 w Irańskim Rejestrze Badań Klinicznych (IRCT).

received February 6, 2020 accepted October 23, 2020 published online January 19, 2021

DOI https://doi.org/ 10.1055/s-0040-1721857. ISSN 0100-7203.

© 2021. Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia. All rights reserved.

This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution License, permitting unrestricted use, distribution, and reproduction so long as the original work is properly cited. (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Thieme Revinter Publicações Ltda., Rua do Matoso 170, Rio de Janeiro, RJ, CEP 20270-135, Brazil

Wprowadzenie

Menopauza jest fazą fizjologiczną, podczas której dochodzi do całkowitego ustania owulacji.¹ W trakcie tego okresu przejściowego kobiety doświadczają sporo fizycznych, psychologicznych i społecznych objawów, takich jak uderzenia gorąca, wahania nastroju oraz zaburzenia snu, które mogą utrzymywać się latami.²

Czas i jakość snu w okresie menopauzy mogą być gorsze w porównaniu do okresu przed menopauzą, co prawdopodobnie jest spowodowane spadkiem poziomu hormonów płciowych.³ Objawy mogą obejmować lekki dyskomfort, jak i silne i osłabiające dolegliwości, takie jak bezsenność i przerywany sen.² Bezsenność zdaje się być wynikiem nocnych potów, które z kolei powodowane są zmianami hormonalnym prowadzącymi do częstszych wybudzeń.⁴

Zaburzenia snu mogą wpływać negatywnie na jakość życia; zdaje się, iż objawy naczynioruchowe stanowią kluczowy element zakłóceń snu.⁵

Wskazuje się, iż hormonalna terapia zastępcza może minimalizować niedobór estrogenu, co może prowadzić do polepszenia jakości życia pod względem fizycznym, emocjonalnym i seksualnym.⁶ Natomiast ze względu na znane skutki uboczne i niekiedy przeciwwskazania dla HTZ stosowanie alternatywnych terapii roślinnych może być korzystne dla odnośnej grupy kobiet.⁷

Wyciąg z melisy i kopru włoskiego, nazywany tutaj Melissa Officinalis L., jest irańskim wyciągiem roślinnym o działaniu przeciwlękowym, pozytywnie wpływającym na zaburzenia snu.^8–10

Badania fitochemiczne wykazały, iż roślina ta zawiera związki lotne, triterpenoidy, kwasy fenolowe oraz flawonoidy, a także wywiera działanie na nastrój, funkcje poznawcze i pamięć.¹¹ Niniejsze badanie przeprowadzono w celu określenia działania wspomnianej substancji roślinnej na zaburzenia snu i jakość życia u kobiet po menopauzie w porównaniu do cytalopramu i placebo.

Metody

Rejestracja badania

Badanie zostało zarejestrowane pod nazwą „Porównanie skuteczności cytalopramu i mieszanki Asperugo procumbens i foeniculum vulgare w leczeniu zaburzeń menopauzalnych” z kodem IRCT2013072714174N1 w Irańskim Rejestrze Badań Klinicznych (IRCT).

Deklaracja etyczna
Protokół z niniejszego badania został zatwierdzony przez komisję etyki Uniwersytetu Nauk Medycznych w Teheranie z kodem 89746. Uczestniczki następnie przedłożyły pisemną zgodę na udział w badaniu. Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej.

Przegląd

Niniejsze randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne kontrolowane placebo przeprowadzono w okresie od kwietnia 2017 r. do listopada 2019 r. z udziałem 60 kobiet po menopauzie, skierowanych do szpitala żeńskiego (szpital uniwersytecki związany z Uniwersytetem Nauk Medycznych w Teheranie) z powodu zaburzeń snu. Kryteria włączenia obejmowały wyłącznie kobiety po menopauzie (przynajmniej rok po ostatnim cyklu menstruacyjnym) po badaniach potwierdzających menopauzę (hormon folikulotropowy [FSH]>40 m IU/mL i estradiol <20pg/mL), cierpiące na problemy ze snem zgodnie z kwestionariuszem jakości snu Pittsburgh (wynik ogólny ≥ 5). Wiarygodność i rzetelność kwestionariusza jakości snu Pittsburgh w Iranie zostały potwierdzone w badaniu Nazifi i in.¹² Kryteria wyłączenia obejmowały leczenie hormonalną terapią zastępczą w przeciągu 6 tygodni poprzedzających badanie, nowotwory złośliwe, zaburzenia tarczycy, choroby sercowo-naczyniowe, zaburzenia lipidowe, cukrzycę i aktywne choroby psychiczne. Wykluczane były kobiety, które przyjmowały tabletki nasenne lub inne leki w przeciągu poprzednich 3 miesięcy, a które mogłyby wpłynąć na ich nawyki senne. W przeciągu 8 tygodni od wypełnienia kwestionariuszy niezależny lekarz, nieświadomy podziału na grupy, dokonał ewaluacji. Po zakończeniu zapisów przydzielony do badania statystyk dokonał losowego przydziału do grup przy użyciu metody randomizacji blokowej. Uczestniczki podzielono na 3 równe grupy, po 20 osób w każdej. Grupy przyjmowały cytalopram (30 mg), jednakową kapsułkę z mieszanką melisy i owocu kopru włoskiego, nazywaną tutaj M. Officinalis L. (500 mg) lub kapsułkę z placebo (500 mg skrobi) raz dziennie przez 8 tygodni. Produkty farmaceutyczne pakowano w koperty o podobnym wyglądzie. Kapsułki zostały utworzone na wydziale farmacji tradycyjnej w Teheranie. Uczestniczki i osoby podające kapsułki były nieświadome zawartości kapsułek. Podczas pierwszej wizyty po potwierdzeniu występowania zaburzeń snu uczestniczki były ocenianie w drodze wywiadu nt. ich historii zdrowia oraz poddawane badaniom fizycznym. Następnie były proszone o wypełnienie kwestionariusza jakości życia w menopauzie oraz demograficznej listy kontrolnej obejmującej wiek, wiek wystąpienia pierwszej miesiączki, wiek zawarcia małżeństwa, wiek wystąpienia menopauzy, rodność i wskaźnik masy ciała (BMI). Osoby podające preparaty poprosiły uczestniczki o przyjmowanie 1 kapsułki dziennie przez 8 tygodni. W badanym okresie wobec uczestniczek nie ustanowiono żadnych szczególnych wymagań lub zaleceń dot. trybu życia. W okresie obserwacji śledzono występowanie jakichkolwiek skutków ubocznych u uczestniczek. W trakcie ostatniej wizyty kontrolnej po 8 tygodniach uczestniczki proszono o ponowne wypełnienie kwestionariusza i zgłoszenie wszelkich możliwych skutków ubocznych przyjmowanych preparatów.

Narzędzia oceny

Dane zgromadzono za pomocą demograficznej listy kontrolnej podczas pierwszej wizyty oraz za pomocą kwestionariusza jakości życia w menopauzie (MENQOL) podczas pierwszej i ostatniej wizyty kontrolnej. Kwestionariusz MENQOL służył do samooceny uczestniczek i badania ich jakości życia w przeciągu ostatniego miesiąca. Kwestionariusz zawierał 29 pozycji opartych na skali Likerta, w tym dotyczących wymiaru naczynioruchowego (pozycje 1–3), psychospołecznego (4–10), fizycznego (11–26) i seksualnego (27–29). Na każde pytanie udzielano odpowiedzi w skali od zera (w ogóle nieuciążliwe) do sześciu (bardzo uciążliwe). Średnie obliczono poprzez podzielenie sumy pozycji w domenie przez liczbę pozycji w tejże domenie.¹³ Wyższy wynik wskazywał na lepszą jakość życia. Kwestionariusz odznaczał się dobrą wewnętrzną spójnością względem języka perskiego w domenach naczynioruchowej, fizycznej i psychospołecznej, z wyjątkiem domeny seksualnej.¹⁴ Dane zebrano i przeanalizowano z zachowaniem zasad bezpieczeństwa.

Tabela 1. Wyjściowe cechy demograficzne w trzech grupach

Statystyka

Grupy badane porównano na początku pod względem wyjściowych zmiennych demograficznych za pomocą testów chi-kwadrat i testów t dla prób niezależnych. Do zbadania dystrybucji normalnej danych użyto testu Shapiro-Wilka z jedną próbą. Do porównania średniego wyniku zmiennych przed leczeniem i po nim użyto testu Wilcoxona rangowanych znaków, a do porównania zmiennych między trzema grupami zastosowano test Kruskala-Wallisa. Dane analizowano przy użyciu oprogramowania Stata w wersji 12 (Statacorp, College Station, Teksas, USA). Wartości p < 0,05 uznano za istotne statystycznie.

Wyniki

Do niniejszego badania zapisano 60 kobiet po menopauzie i żadna z uczestniczek nie opuściła ani nie zrezygnowała przed jego zakończeniem. Nie było istotnej różnicy pod względem średnich wyników kwestionariusza jakości snu Pittsburgh (PSQI) między 3 grupami (p = 0,835). Średnia wieku wynosiła 51,9 lat (najniższy 43, najwyższy 60). ►Tabela 1 zawiera porównanie średnich wieku, wieku wystąpienia pierwszej miesiączki, wieku zawarcia małżeństwa, wieku wystąpienia menopauzy, BMI oraz rodności między trzema grupami. Nie było istotnej różnicy między uczestniczkami pod względem cech demograficznych.

• W Tabeli 2 wskazano wyjściowe średnie

wyników kwestionariusza MENQOL w domenach naczynioruchowej, psychomotoryczno-społecznej, fizycznej i seksualnej przed rozpoczęciem leczenia. Wyniki dla trudności ze snem były gorsze we wszystkich grupach. Uderzenia gorąca o średniej ± SD = 7,03 ± 06,08 w domenie naczynioruchowej miały drugi najgorszy wynik, a z kolei owłosienie twarzy w domenie fizycznej miało najlepszy wynik (1,68 ±1,15). Łączny wynik jakości życia w kwestionariuszu MENQOL nie różnił się znacznie między grupami przed rozpoczęciem leczenia.

Łączny wynik MENQOL w 3 grupach polepszył się względem wartości wyjściowych (p ≤ 0,001). ►W Tabeli 3 przedstawiono średnią i procentową poprawę pod względem wyniku w domenach MENQOL w 3 grupach po leczeniu. Jak wskazano w ►Tabeli 3 polepszenie wyniku jakości życia w grupie z M. Officinalis L. było znaczne (p < 0,001) w porównaniu do pozostałych grup, a najwyższy wynik osiągnięto w domenie naczynioruchowej, ze średnią 2,2 ± 0.8.

Tabela 2. Średni wynik wyjściowy w domenach MENQOL w trzech grupach przed rozpoczęciem leczenia^*

^*Wyższy wskaźnik oznacza gorszą jakość życia.

^**Średnia ± odchylenie standardowe.

Tabela 3. Zmiana w średniej ± odchyleniu standardowym i zmiana procentowa w domenach MENQOL po 8 tygodniach leczenia

Skróty: SD, odchylenie standardowe.

W grupie z cytalopramem odnotowano wyższą skuteczność od placebo pod względem poprawy w różnych domenach jakości życia (p < 0,001). W niniejszym badaniu dwie uczestniczki w grupie z cytalopramem zgłosiły nudności, jedna uczestniczka zgłosiła ból głowy; we wszystkich przypadkach pacjentki samodzielnie opanowały objawy. W grupach z M. Officinalis L. i placebo nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.

Omówienie

Zaburzenia snu stanowią jeden z kluczowych objawów menopauzy wpływających na jakość życia.¹⁵ U źródeł zaburzeń snu leżeć mogą objawy naczynioruchowe, zwłaszcza w okresie przejściowym.⁵ Wyniki niniejszego badania wykazały, iż M. Officinalis L. jest skuteczniejsza niż cytalopram i placebo w polepszaniu jakości życia u uczestniczek. Objawy naczynioruchowe, jak i domeny fizyczne, psychomotoryczno-społeczne oraz seksualne jakości życia uległy większej poprawie u uczestniczek w grupie z M. Officinalis L. w porównaniu z pozostałymi grupami.

Średni wiek uczestniczek z zaburzeniami snu wynosił niemal 52 lata, co może wynikać z dotkliwości problemu w okresie przejściowym i we wczesnej menopauzie.⁵ W porównaniu do placebo cytalopram zdaje się łagodzić objawy bezsenności i poprawiać jakość snu¹⁶; jednak z niektórych przeglądów wynika, iż stosowanie selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub cytalopramu w leczeniu ciężkiej depresji i zaburzeń lękowych często powoduje zdarzenie niepożądane w postaci bezsenności.^17,18 Ta niespójność w zakresie działań poszczególnych SSRI na sen, zgłaszanych samodzielnie przez pacjentki, może wynikać z różnych czynników, w tym różnic we właściwościach farmakologicznych określonych leków, wyboru narzędzi pomiarowych dla wyników snu i zgłaszania zdarzeń niepożądanych.¹⁶

Ogólna tendencja wskazuje, iż rośnie liczba osób preferujących stosowanie substancji ziołowych zamiast chemicznych.7,19 M. Officinalis L. jako substancja roślinna posiada właściwości przeciwlękowe i poprawia jakość snu u ludzi.^20,21

Jest także zalecana w zaburzeniach snu w okresie menopauzy.²² Wyciąg został również przetestowany na modelach zwierzęcych pod kątem łagodzenia stanów lękowych i jego działania jako przeciwutleniacz.^20,23,24

Mechanizm jego działania może wynikać z podwyższenia stężenia kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w mózgu,^22,25 jako iż zakłada się, że neurotransmisja GABAergiczna jest powiązana z obniżeniem stanów lękowych,²⁰ choć zakres właściwości leczniczych i zawartość różnych składników w wyciągu jest nieznany.¹⁸

Officinalis L. stanowi bezpieczny i dobrze tolerowany składnik; nie zgłoszono żadnego zdarzenia niepożądanego w związku z podawaniem 500 mg M. Officinalis L. ludziom.²⁶ W naszym badaniu żadna uczestniczka nie zgłosiła zdarzeń niepożądanych lub powikłań.

Siłę badania może stanowić możliwość zalecenia M. Officinalis L. dla polepszenia jakości życia u kobiet w okresie menopauzy, która w naturalny sposób pogarsza się w wieku średnim.²⁷ Oprócz tego składnik nie wykazał skutków ubocznych możliwych w przypadku stosowania cytalopramu.²⁸

Działanie placebo na jakość życia związaną ze zdrowiem zdaje się być istotne.²⁹ W naszym badaniu odnotowaliśmy efekt placebo na jakości życia. Z drugiej strony kobiety otrzymujące placebo uzyskały lepszy wynik w kwestionariuszu MENQOL w porównaniu do wartości wyjściowych.

Ograniczeniem była mała wielkość próby i krótki okres trwania badania. W oparciu o badanie Ghazanfarpour i in.³⁰ nie pominęliśmy pozycji „Suchość pochwy podczas stosunku” i „Przyrost masy ciała” z kwestionariusza MENQOL z uwagi na brak spójności w wynikach.

Wnioski

Niniejsze badanie wykazało, iż M. Officinalis L. może polepszać jakość życia u kobiet w okresie menopauzy z zaburzeniami snu. Co więcej, nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Zaleca się dalsze badania w tym obszarze ze zwiększoną próbą badawczą, dłuższym okresem obserwacji i z udziałem populacji z różnych ras.

Udział

Shirazi M: koncept i projekt badania, analiza i interpretacja danych, krytyczna rewizja; Jalalian M. N.: analiza i interpretacja danych; Abed M.: opracowanie manuskryptu; Ghaemi M: analiza i interpretacja danych, krytyczna rewizja. Wszyscy autorzy zapoznali się z treścią manuskryptu i zatwierdzili ją.

Konflikt interesów

Autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów.

Podziękowania

Niniejsze badanie przeprowadzono ze wsparciem Uniwersytetu Nauk Medycznych w Teheranie oraz dotacji 22189.

Bibliografia

1. Greendale GA, Lee NP, Arriola ER. The menopause. Lancet. 1999; 353(9152):571– Doi: 10.1016/S0140-6736(98)0552-5
2. Gibbs RS, Karlan BY, Haney AF, Nygaard IE. Danforth’s obstetrics and gynecology. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008
3. Freedman RR. Menopause and sleep. 2014;21(05): 534–535. Doi: 10.1097/GME.0000000000000243
4. Krystal AD, Edinger J, Wohlgemuth W, Marsh GR. Sleep in peri- menopausal and post-menopausal women. Sleep Med Rev. 1998; 2(04):243– Doi: 10.1016/s1087-0792(98)90011-9
5. Baker FC, Lampio L, Saaresranta T, Polo-Kantola P. Sleep and sleep disorders in the menopausal transition. Sleep Med Clin. 2018;13 (03):443– Doi: 10.1016/j.jsmc.2018.04.011
6. Steels E, Steele ML, Harold M, Coulson S. Efficacy of a proprietary Trigonella foenum-graecum L. de-husked seed extract in reducing menopausal symptoms in otherwise healthy women: a double- blind, randomized, placebo-controlled study. Phytother Res. 2017;31(09):1316– Doi: 10.1002/ptr.5856
7. Johnson A, Roberts L, Elkins G. Complementary and alternative medicine for menopause. J Evid Based Integr Med. 2019;24: X19829380. Doi: 10.1177/2515690X19829380
8. Kennedy DO, Little W, Haskell CF, Scholey AB. Anxiolytic effects of a combination of Melissa officinalis and Valeriana officinalis during laboratory induced stress. Phytother Res. 2006;20(02): 96– Doi: 10.1002/ptr.1787
9. Ranjbar M, Firoozabadi A, Salehi A, Ghorbanifar Z, Zarshenas MM, Sadeghniiat-Haghighi K, Rezaizadeh H. Effects of Herbal combi- nation (Melissa officinalis and Nepeta menthoides Boiss. & Buhse) on insomnia severity, anxiety and depression in insom- niacs: Randomized placebo controlled trial. Integr Med Res. 2018; 7(04):328–332. Doi: 10.1016/j.imr.2018.08.001
10. Miraj S, , Rafieian-Kopaei, Kiani S. Melissa officinalis L: a review study with an antioxidant prospective. J Evid Based Complemen- tary Altern Med. 2017;22(03):385– Doi: 10.1177/21565872 16663433
11. Shakeri A, Sahebkar A, Javadi B. Melissa officinalis L. – A review of its traditional uses, phytochemistry and pharmacology. J Ethno- pharmacol. 2016;188:204– Doi: 10.1016/j.jep.2016.05.010
12. Nazifi M, Mokarami H, Akbaritabar A, Kalte HO, Rahi A. Psychometric properties of the Persian translation of Pittsburgh sleep quality index. Health Scope.. 2014;3(02):e15547. Doi: 10.17795/jhealthscope-15547
13. Lewis JE, Hilditch JR, Wong CJ. Further psychometric property development of the Menopause-Specific Quality of Life question- naire and development of a modified version, MENQOL-Interven- tion questionnaire. 2005;50(03):209–221. Doi: 10.1016/ j.maturitas.2004.06.015
14. Ghazanfarpour M, Kaviani M, Rezaiee M, Ghaderi E, Zandvakili F. Cross cultural adaptation of the menopause specific question- naire into the persian language. Ann Med Health Sci Res. 2014;4 (03):325– Doi: 10.4103/2141-9248.133453
15. Lee J, Han Y, Cho HH, Kim MR. Sleep disorders and menopause. J Menopausal Med. 2019;25(02):83– Doi: 10.6118/jmm.19192
16. Ensrud KE, Joffe H, Guthrie KA, Larson JC, Reed SD, Newton KM, et al. Effect of escitalopram on insomnia symptoms and subjective sleep quality in healthy perimenopausal and postmenopausal women with hot flashes: a randomized controlled trial. 2012; 19(08):848–855. Doi: 10.1097/gme.0b013e3182476099
17. Baldwin DS, Reines EH, Guiton C, Weiller E. Escitalopram therapy for major depression and anxiety disorders. Ann Pharmacother. 2007;41(10):1583– Doi: 10.1345/aph.1K089
18. Qaseem A, Snow V, Denberg TD, Forciea MA, Owens DKClinical Efficacy Assessment Subcommittee of American College of Physi- cians. Using second-generation antidepressants to treat depres- sive disorders: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2008;149(10):725– Doi: 10.7326/0003-4819-149-10-200811180-00007
19. Welz AN, Emberger-Klein A, Menrad K. Why people use herbal medicine: insights from a focus-group study in Germany. BMC Complement Altern Med. 2018;18(01):92. Doi: 10.1186/s12906- 018-2160-6
20. Cases J, Ibarra A, Feuillère N, Roller M, Sukkar SG. Pilot trial of Melissa officinalis L. leaf extract in the treatment of volunteers suffering from mild-to-moderate anxiety disorders and sleep disturbances. Med J Nutrition Metab. 2011;4(03):211– Doi: 10.1007/s12349-010-0045-4
21. Shirazi M, Saedi N, Shariat M, Azadi F, Davari Tanha F. Comparison of melissa with citalopram and placebo in treatment of sleep disorders in menopausal women: clinical trial. Tehran Univ Med J. 2016;74(08):562–568
22. Taavoni S, Nazem Ekbatani N, Haghani H. Valerian/lemon balm use for sleep disorders during menopause. Complement Ther Clin Pract. 2013;19(04):193– Doi: 10.1016/j.ctcp.2013.07.002
23. Taiwo AE, Leite FB, Lucena GM, et al. Anxiolytic and antidepres- sant-like effects of Melissa officinalis (lemon balm) extract in rats: Influence of administration and gender. Indian J Pharmacol. 2012; 44(02):189– Doi: 10.4103/0253-7613.93846
24. Ibarra A, Feuillere N, Roller M, Lesburgere E, Beracochea D. Effects of chronic administration of Melissa officinalis L. extract on anxiety-like reactivity and on circadian and exploratory activities in mice. 2010;17(06):397–403. Doi: 10.1016/j. phymed.2010.01.012
25. Kennedy DO, Little W, Scholey AB. Attenuation of laboratory- induced stress in humans after acute administration of Melissa officinalis (Lemon Balm). Psychosom Med. 2004;66(04):607– Doi: 10.1097/01.psy.0000132877.72833.71
26. Noguchi-Shinohara M, Ono K, Hamaguchi T, Iwasa K, Nagai T, Kobayashi S, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of Melissa officinalis extract which contained rosmarinic acid in healthy individuals: a randomized controlled trial. PLoS One. 2015;10(05):e0126422. Doi: 10.1371/journal.pone.0126422
27. Whiteley J, DiBonaventura Md, Wagner JS, Alvir J, Shah S. The impact of menopausal symptoms on quality of life, productivity, and economic outcomes. J Womens Health (Larchmt). 2013;22 (11):983– Doi: 10.1089/jwh.2012.3719
28. Barak Y, Swartz M, Levy D, Weizman R. Age-related differences in the side effect profile of citalopram. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27(03):545– Doi: 10.1016/S0278-5846 (03)00041-1
29. Estevinho MM, Afonso J, Rosa I, Lago P, Trindade E, Correia L, et al; GEDII [Portuguese IBD Group]. Placebo effect on the health- related quality of life of inflammatory bowel disease patients: a systematic review with meta-analysis. J Crohn’s Colitis. 2018;12 (10):1232– Doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy100
30. Ghazanfarpour M, Mohammadzadeh F, Shokrollahi P, Khadivza- deh T, Najafi MN, Hajirezaee H, Afiat M. Effect of Foeniculum vulgare (fennel) on symptoms of depression and anxiety in postmenopausal women: a double-blind randomised controlled trial. J Obstet Gynaecol. 2018;38(01):121– Doi: 10.1080/014 43615.2017.1342229

Hindawi

International Journal of Clinical Practice, Volume 2023, Article ID 9528335, 5 pages
https://doi.org/10.1155/2023/9528335

Artykuł naukowy

Działanie Humulus lupulus L. (chmielu) na zaburzenia seksualne po menopauzie: randomizowane badanie kliniczne

Zahra Vahedpoorfard,¹ Samira Ferdosi ,² Habibollah Rahimi,³ i Hossein Motedayyen ¹

¹Ośrodek ds. Badań nad Chorobami Autoimmunologicznymi, Uniwersytet Nauk Medycznych w Kaszanie (Iran)

²Wydział Położnictwa i Ginekologii, Uniwersytet Nauk Medycznych w Kaszanie (Iran)

³DWydział Biostatyczności i Epidemiologii, Szkoła Zdrowia Publicznego, Uniwersytet Nauk Medycznych w Kaszanie (Iran)

Correspondence should be addressed to Samira Ferdosi; samiraferdosi87@gmail.com and Hossein Motedayyen; hmotedayyen@gmail.com

Received 30 November 2022; Revised 9 February 2023; Accepted 30 March 2023; Published 17 April 2023

Academic Editor: Samar Tharwat

Copyright © 2023 Zahra Vahedpoorfard et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Cel

Zaburzenia seksualne u kobiet są powszechnym i dokuczliwym problemem wśród kobiet, mogącym wynikać z obniżenia krążenia endogennego estrogenu. Humulus lupulus L. (chmiel) posiada właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwnowotworowe i estrogenne. Niniejsze badanie miało zatem na celu ocenienie skuteczności chmielu w leczeniu zaburzeń seksualnych po menopauzie. Metody W randomizowanym badaniu klinicznym populacja badana obejmowała 63 kobiety po menopauzie, losowo przydzielone do dwóch grup. W grupie z chmielem (N = 33) kobiety otrzymywały dopochwowo żel zawierający wyciąg z chmielu codziennie przez 7 dni, a następnie stosowały go przez dwa kolejne miesiące, dwa razy w tygodniu. W grupie z estradiolem (N = 30) kobiety przyjmowały estradiol dopochwowo (0,625 mg) na przestrzeni dwóch 28-dniowych cykli (21 dni leczenia i 7 dni przerwy). Funkcjonowanie seksualne oceniano za pomocą kwestionariusza Female Sexual Function Index (FSFI) przed leczeniem i po leczeniu. Wyniki Nie odnotowano żadnych istotnych statystycznie różnic względem wyników w FSFI po leczeniu (pociąg seksualny, pobudzenie seksualne, nawilżenie pochwy, satysfakcja, orgazm, ból związany ze stosunkiem i łączny wynik FSFI; P > 0,05) między grupami z chmielem i estradiolem. Wnioski Przyjmowanie preparatu z chmielu dopochwowo było równie skuteczne, co estradiol w polepszaniu zaburzeń seksualnych wśród kobiet po menopauzie i nie wiązało się z żadnymi zdarzeniami niepożądanymi. Niniejsze badanie zostało zarejestrowane pod numerem IRCT20210405050859N1.

Wprowadzenie

Zaburzenia seksualne są powszechnym i dokuczliwym problemem wśród ok. 30-50% kobiet, mogącym wpływać na ogólny stan związków [1]. Zaburzenia seksualne mogą obejmować wszelkie zaburzenia dotyczące pociągu seksualnego, pobudzenia, osiągania orgazmu, bólu i satysfakcji. Na sprawność seksualną wpływać mogą różne czynniki biologiczne i psychospołeczne, takie jak ciąża, menstruacja, laktacja i menopauza [2–4]. Zaburzenia funkcjonowania seksualnego występują częściej u kobiet po menopauzie z powodu zmian hormonalnych zachodzących w okresie menopauzy [5]. Pomimo znacznego wpływu zaburzeń seksualnych na jakość życia u kobiet po menopauzie wciąż nie istnieją zatwierdzone sposoby leczenia danych dolegliwości.  Ponieważ zaburzenia sprawności seksualnej u kobiet po menopauzie mogą wynikać z obniżenia krążenia endogennego estrogenu, do leczenia zaburzeń seksualnych stosuje się terapię hormonalną [6]. Terapia hormonalna może jednak zwiększać ryzyko rozwoju hormonozależnych nowotworów i zaburzeń sercowo-naczyniowych [7]. Istnieje zatem potrzeba zbadania alternatywnych, bezpiecznych sposobów leczenia mających na celu łagodzenie zaburzeń seksualnych u kobiet po menopauzie. Dobrze tolerowane i skuteczne preparaty roślinne zyskują na popularności z uwagi na działanie na problemy z funkcjonowaniem seksualnym wśród wspomnianej grupy kobiet.

Humulus lupulus L., powszechnie znany jak chmiel, jest rośliną z rodziny konopiowatych (Cannabaceae), szeroko uprawianą w Europie, Azji i Ameryce Północnej. Chmiel jest stosowany tradycyjnie w przemyśle piwowarskim. Roślina znana jest także z różnych właściwości biologicznych, takich jak działanie uspokajające, przeciwdrobnoustrojowe i estrogenne. Chmiel stosuje się zatem w łagodzeniu bezsenności, rozdrażnienia, stanów lękowych, depresji i zaburzeń trawienia [6,8]. Ponadto w powiązanej literaturze wskazano, iż chmiel jest bogaty w terpeny i posiada właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwnowotworowe i neuroprotekcyjne [8]. Właściwości estrogenne chmielu wynikają z zawartych w nim prenylowanych flawanonów, w szczególności 8-prenylnaringeniny, które mają silne powinowactwo wiązania do receptorów estrogenowych [9,10]. Wcześniejsze badania skupiały się zatem na tejże roślinie jako alternatywie dla konwencjonalnej hormonalnej terapii zastępczej w leczeniu objawów menopauzy [9,11].

Ponieważ zaburzenia seksualne wśród kobiet po menopauzie mogą być powiązane z niedoborem estrogenu, chmiel jako naturalny surowiec o właściwościach estrogennych może być podawany jako dobrze tolerowany i skuteczny sposób na łagodzenie zaburzeń seksualnych. Niniejsze badanie miało na celu zbadanie stosowania chmielu jako alternatywy dla podawanie estrogenu w leczeniu zaburzeń seksualnych wśród kobiet po menopauzie.

Materiał i metody

2.1 Populacja badana. W niniejszym randomizowanym badaniu klinicznym kobiety po menopauzie z atrofią pochwy, skarżące się na objawy menopauzy, zostały zapisane do badania w szpitalu Shahid Beheshti w Kaszanie (Iran), w okresie od lutego do grudnia 2021 r. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyki Uniwersytetu Nauk Medycznych w Kaszanie (IR.KAUMS.MEDNT.REC.1399.206) i zarejestrowane pod numerem IRCT20210405050859N1. Wszystkie uczestniczki zostały poinformowane o protokole i celu badania. Od uczestniczek uzyskano świadomą zgodę przed udziałem w badaniu.

Do badania zapisano łącznie 63 kobiety po menopauzie. Kryteria włączenia były następujące: kobiety w wieku powyżej 40 lat, które przeszły naturalną menopauzę, u których ostatnie krwawienie miesiączkowe wystąpiło przynajmniej 12 miesięcy wcześniej. Kryteria wyłączenia były następujące: wrażliwość na terapię hormonalną, nowotwór, choroba autoimmunologiczna, palenie lub spożywanie alkoholu, choroba wątroby, cukrzyca, padaczka.

2.2 Charakterystyka badania. Kobiety podzielono losowo zgodnie z metodą randomizacji blokowej, a rozmiar bloku wynosił 4. Pacjentki podzielono następnie na dwie grupy

badane (z chmielem i z estradiolem). W grupie z chmielem wszystkie kobiety (N= 33) otrzymywały dopochwowo żel zawierający chmiel (Barij Essence, Teheran, Iran) codziennie przez siedem dni. Leczenie kontynuowano następnie przez dwa miesiące, dwa razy w tygodniu. W grupie z estradiolem wszystkie kobiety (N=30) otrzymywały estradiol dopochwowo (0,625 mg) przez okres 28 dni (21 dni leczenia i 7 dni przerwy), a następnie powtarzano 28-dniowy cykl. W oparciu o wartości SD wspomniane w podobnych badaniach [12] wielkości próby obliczono przy użyciu następującej formuły statystycznej:

(1)

Z_{1− (α/2)} = 1,96, Z_β = 0,84, alfa = 0,05 (dwustronne), siła- = 0,8; M1 = 2,7; M2 = 3,77; Sd1 = 1,52; Sd2 = 0,84; i  n2/n1 = 1

Zjawisko zaburzeń seksualnych u kobiet zostało wyjaśnione przez ginekologa. Jak już wcześniej opisano, do ocenienia wskaźnika Female Sexual Function Index (FSFI) użyto kwestionariusza [13]. FSFI jest zatwierdzonym kwestionariuszem zawierającym 19 pozycji (Załącznik 1). Rzetelność irańskiej wersji kwestionariusza FSFI wykazano we wcześniejszych badaniach [13,14]. Wszystkie uczestniczki wypełniły irańską wersję kwestionariusza FSFI raz przed rozpoczęciem leczenia i raz po ukończeniu leczenia. Kwestionariusz składał się z 19 pozycji oceniających żeńskie funkcjonowanie seksualne w sześciu domenach, w tym pociąg seksualny (2 pozycje), pobudzenie seksualne (4), nawilżenie pochwy (4), orgazm (3), ból związany ze stosunkiem (3) i satysfakcja (3), jak opisano w poprzednim badaniu [13].

2.3. Analiza statystyczna. Analiza statystyczna została wykonano przy użyciu testu t dla prób niezależnych, dokładnego testu Fishera, testu Manna-Whitneya i testu chi-kwadrat. W raportowaniu danych ilościowych wykorzystano średnią i odchylenie standardowe. Dane dla zmiennych jakościowych przedstawiono jako częstotliwość i odsetek. Analizę danych przeprowadzono przy użyciu programu SPSS w wersji 21. (Armonk, Nowy Jork: IBM Corp). Wartość p<0,05 uznano za istotną statystycznie.

Wyniki

W badaniu uczestniczyły łącznie 63 kobiety, które przydzielano losowo do dwóch grup (grupa z chmielem [N= 33] i grupa z estradiolem [N= 30]). Nie odnotowano żadnych istotnych różnic między badanymi grupami względem stopnia wykształcenia, wieku wystąpienia menopauzy i wieku przy porodzie naturalnym (Tabela 1).

Przed rozpoczęciem leczenia grupy z chmielem i z estradiolem nie wykazywały żadnych różnic pod względem wyników pociągu seksualnego, pobudzenia seksualnego, nawilżenia pochwy i satysfakcji (kolejno P = 0,254, P = 0,31, P = 0,25 i P = 0,07). Niemniej zaobserwowano istotne różnice pod względem wyników dot. orgazmu, bólu związanego ze stosunkiem i łącznych wyników FSFI między grupami z chmielem i z estradiolem (kolejno P = 0,01, P < 0,001 i P = 0,01; Tabela 2).

Po leczeniu grupy badane nie wykazały żadnych istotnych statystycznie różnic w wynikach FSFI (pociąg seksualny, pobudzenie seksualne, nawilżenie pochwy, satysfakcja, orgazm, ból związany ze stosunkiem i łączny wynik FSFI; Tabela 3; kolejno  P = 0,160, P = 0,13, P = 0,26, P = 0,18, P = 0,913, P = 0,610 i P = 0,444). Jak wskazano w Tabeli 3 łączne wyniki FSFI wynosiły kolejno 17,19 ± 4,87 i 20,83 ± 6,26 dla grupy z chmielem i grupy z estradiolem.

Omówienie

Obecnie nie istnieje żaden zatwierdzony sposób leczenia zaburzeń seksualnych u kobiet po menopauzie. Mimo iż terapia hormonalna z wykorzystaniem estradiolu wydaje się być skuteczna, może także powodować skutki uboczne, takie jak ryzyko rozwoju hormonozależnych nowotworów i chorób sercowo-naczyniowych  [7].

Tabela 1: Cechy demograficzne uczestniczek.

Dane przedstawiono jako średnia ± SD lub częstotliwość (odsetek).

Tabela 2: Wyniki FSFI kobiet w grupie z chmielem i grupie z estradiolem przed leczeniem.

Dane przedstawiono jako średnia ± SD. ^aFSFI: Female Sexual Function Index.

Tabela 3: Wyniki FSFI kobiet w grupie z chmielem i grupie z estradiolem po leczeniu.

Dane przedstawiono jako średnia ± SD. ^aFSFI: Female Sexual Function Index.

W związku z powyższym uznaliśmy chmiel za skuteczną alternatywę dla estradiolu w łagodzeniu zaburzeń seksualnych u kobiet po menopauzie. Wyniki niniejszego badania wykazały, iż podawanie dopochwowe chmielu było równie skuteczne co estradiol w formie dopochwowej w leczeniu zaburzeń seksualnych u kobiet po menopauzie. Kobiety po menopauzie cierpiące na zaburzenia seksualne w grupie z estradiolem i grupie z chmielem miały podobne wyniki FSFI po leczeniu. W przeszłości opublikowano wersję preprint badania [15]. Według naszej wiedzy niniejsze badanie jest pierwszym badaniem oceniającym skuteczność chmielu w leczeniu zaburzeń seksualnych u kobiet po menopauzie. Jednakże niektóre z przeszłych badań skupiały się na wpływie chmielu na łagodzenie objawów menopauzy [16–20]. W badaniu Heyerick i in. (2006) dzienna dawka wyciągu z chmielu była w stanie istotnie złagodzić wczesne objawy menopauzy, takie jak dolegliwości naczynioruchowe i obniżyć liczbę uderzeń gorąca u kobiet po menopauzie w wieku poniżej 40 lat po 6 i 12 tygodniach [16]. W badaniu Erkkola i in. (2010) przyjmowanie wyciągu z chmielu w kapsułkach mogło obniżać dyskomfort w okresie menopauzy, w tym objawy naczynioruchowe po 16 tygodniach u kobiet w wieku poniżej 40 lat [17]. Poza tym podaje się, iż stosowanie tabletek z chmielem przez 12 tygodni może łagodzić wczesne objawy menopauzy i uderzenia gorąca po 4, 8 i 12 tygodniach [18, 19]. Ponadto w innym badaniu wykazano, iż stosowanie chmielu u kobiet w okresie menopauzy może łagodzić objawy naczynioruchowe i uderzenia gorąca. Autor drugiego badania wywnioskował zatem, iż chmiel może stanowić alternatywny sposób leczenia objawów menopauzy, nie powodując żadnych zdarzeń niepożądanych [20]. Chmiel jest bogaty w 8-prenylnaringeninę, co do której wykazano, iż jest silnym fitoestrogenem o silnym powinowactwie wiązania do receptorów estrogenowych [10, 11]. Wykazano także, iż przyjmowanie dużych ilości fitoestrogenów może obniżać ryzyko nowotworu [21, 22]. Pozostałe odnotowane właściwości chmielu obejmują działanie przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne i wspomagające trawienie [22, 23]. Co więcej, w dostępnej literaturze nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych u pacjentów przyjmujących chmiel [17–20]. Zatem jako preparat roślinny o wysokiej zawartości fitoestrogenu i właściwościach przeciwnowotworowych wyciąg z chmielu może być ciekawą alternatywą dla estradiolu do stosowania jako lek.

Wnioski

Wyniki niniejszego badania ukazują po raz pierwszy, iż podawanie dopochwowe chmielu było równie skuteczne co estradiol w niwelowaniu i łagodzeniu zaburzeń seksualnych u kobiet po menopauzie, a zarazem nie powodowało żadnych zdarzeń niepożądanych. W związku z tym z uwagi na możliwe konsekwencje terapii hormonalnej stosowanie dopochwowe wyciągu z chmielu może być zalecane jako bezpieczna alternatywa pochodzenia roślinnego dla estradiolu w leczeniu zaburzeń seksualnych u kobiet po menopauzie i poprawianiu jakości życia. Mimo iż sugeruje to, że dopochwowe stosowanie wyciągu z chmielu może być skuteczne w łagodzeniu zaburzeń seksualnych u kobiet po menopauzie, ograniczenia związane z badaniem obejmowały brak grup przyjmujących różne dawki wyciągu z chmielu i ocenianie działania chmielu na funkcjonowanie seksualne małżonków kobiet po menopauzie. Ponadto wymagane są dalsze badania z udziałem większej próby badawczej w celu potwierdzenia wyników niniejszego badania [23].

Dostępność danych

Wszystkie dane wygenerowane lub przeanalizowano w trakcie badania zawarte został w niniejszym manuskrypcie.

Zatwierdzenie etyczne

Badanie przeprowadzono za zgodą komisji etyki Uniwersytetu Nauk Medycznych w Kaszanie (IR.KAUMS.-MEDNT.REC.1399.206) i zarejestrowano pod numerem IRCT20210405050859N1. Badanie przeprowadzono w sposób etyczny zgodnie z Deklaracją Helsińską Światowego Stowarzyszenia Lekarzy.

Zgoda

Od uczestniczek uzyskano świadomą zgodę przed udziałem w badaniu.

Jawność

Niniejszy manuskrypt został uprzednio opublikowany w wersji preprint [15]. The link is https://www.researchsquare.com/article/rs-2150266/v1.

Konflikt interesów

Autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów.

Udział

Zahra Vahedpoorfard i Samira Ferdosi – przeprowadzenie eksperymentów, uzyskanie funduszy na badanie. Habibollah Rahimi – uczestnictwo w projektowaniu eksperymentów i wykonanie analizy statystycznej. Hossein Motedayyen – uczestnictwo w projektowaniu badania i sporządzenie manuskryptu. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Uznania

The authors thank the personnel of the infertility center of Shahid Beheshti Hospital for valuable assistance. This study was financially supported by the Kashan University of Medical Sciences (Grant no. 3231).

Supplementary Materials

FSFI scoring Appendix 1 was used to evaluate the Female Sexual Function Index (FSFI). (Supplementary Materials)

References

1. M. Weinberger, J. Houman, A. T. Caron, and J. Anger, “Female sexual dysfunction: a systematic review of outcomes across various treatment modalities,” Sexual medicine reviews, vol. 7, no. 2, pp. 223–250, 2019.
2. Yeniel and E. Petri, “Pregnancy, childbirth, and sexual function: perceptions and facts,” International urogynecology journal, vol. 25, no. 1, pp. 5–14, 2014.
3. Eid, A. Sayed, R. Abdel-Rehim, and T. Mostafa, “Impact of the mode of delivery on female sexual function after child- birth,” International Journal of Impotence Research, vol. 27, no. 3, pp. 118–120, 2015.
4. N. Thomas and R. C. Thurston, “A biopsychosocial ap- proach to women’s sexual function and dysfunction at midlife: a narrative review,” Maturitas, vol. 87, pp. 49–60, 2016.
5. M. Casado-Espada, R. de Alarco´n, J. I. de la Iglesia-Larrad, Bote-Bonaechea, and A´L. Montejo, “Hormonal contra- ceptives, female sexual dysfunction, and managing strategies: a review,” Journal of Clinical Medicine, vol. 8, no. 6, p. 908, 2019.
6. Mazaro-Costa, M. L. Andersen, H. Hachul, and S. Tufik, “Medicinal plants as alternative treatments for female sexual dysfunction: utopian vision or possible treatment in cli- macteric women?” The Journal of Sexual Medicine, vol. 7, no. 11, pp. 3695–3714, 2010.
7. Gompel, “Hormone therapy and cancer,” Managing the Menopause, vol. 2, pp. 208–222, 2020.
8. Nuutinen, “Medicinal properties of terpenes found in Cannabis sativa and Humulus lupulus,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 157, pp. 198–228, 2018.
9. Chadwick, G. Pauli, and N. Farnsworth, “The pharma- cognosy of Humulus lupulus L. (hops) with an emphasis on estrogenic properties,” Phytomedicine, vol. 13, no. 1-2, 119–131, 2006.
10. Monteiro, A. Faria, I. Azevedo, and C. Calhau, “Modu- lation of breast cancer cell survival by aromatase inhibiting Hop (Humulus lupulus L.) flavonoids,” The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 105, no. 1-5, 124–130, 2007.
11. B. van Breemen, Y. Yuan, S. Banuvar et al., “Pharmaco- kinetics of prenylated hop phenols in women following oral administration of a standardized extract of hops,” Molecular Nutrition & Food Research, vol. 58, no. 10, pp. 1962–1969, 2014.
12. Moghassemi, S. Ziaei, and Z. Haidary, “Effect of Tibolone on sexual function in healthy postmenopausal women,” Journal of Gorgan University of Medical Sciences, vol. 11, no. 4, 21–113, 2010.
13. Mohammadi, M. Heydari, and S. Faghihzadeh, “The female sexual function index (fsfi): validation of the iranian version,” Payesh (Health Monitor), vol. 7, no. 3, 2008.
14. M. Ahmad Shirvani and M. Bagheri Nesami, “Sexual dys- function and related factors among breast feeding women,” The Iranian Journal of Obstetrics, Gynecology and Infertility, vol. 14, no. 5, pp. 38–44, 2011.
15. Vahedpoorfard, S. Ferdosi, H. Rahimi, and H. Motedayyen, Effect of Hop (Humulus Lupulus L.) on Postmenopausal Sexual Dysfunction: A Randomized Clinical Trial, Research Square, Durham, CA, USA, 2022.
16. Heyerick, S. Vervarcke, H. Depypere, M. Bracke, and D. Keukeleire, “A first prospective, randomized, double- blind, placebo-controlled study on the use of a standardized Hop extract to alleviate menopausal discomforts,” Maturitas, vol. 54, no. 2, pp. 164–175, 2006.
17. Aghamiri, M. Mirghafourvand, S. Mohammad-Alizadeh- Charandabi, and H. Nazemiyeh, “The effect of Hop (Humulus lupulus L.) on early menopausal symptoms and hot flashes: a randomized placebo- controlled trial,” Complementary Therapies in Clinical Practice, vol. 23, pp. 130–135, 2016.
18. Erkkola, S. Vervarcke, S. Vansteelandt, P. Rompotti, De Keukeleire, and A. Heyerick, “A randomized, double- blind, placebo-controlled, cross-over pilot study on the use of a standardized Hop extract to alleviate menopausal dis- comforts,” Phytomedicine, vol. 17, no. 6, pp. 389–396, 2010.
19. Mirghafourvand, S. Mohammad-Alizadeh-Charandabi, Aghamiri, H. Nazemiyeh, and S. Soltanpoor, “The effect of Hop (Humulus lupulus L.) in treating early menopausal symptoms in postmenopausal women: a randomized clinical- controlled trial,” Razi Journal of Medical Sciences, vol. 22, no. 131, pp. 14–24, 2015.
20. Mohammad-Alizadeh-Charandabi, M. Mirghafourvand, Aghamiri, H. Nazemiyeh, and S. Soltanpoor, “Efficacy of Hop (Humuluslupulus L.) on early menopausal symptoms in perimenopausal women: a randomized double blind placebo- controlled trial,” Scientific Journal of Kurdistan University of Medical Sciences, vol. 19, no. 3, pp. 12–22, 2014.
21. Abdi and N. Roozbeh, “The effects of Humulus lupulus L.(Hop) on menopausal vasomotor symptoms: a systematic review and meta-analysis,” The Iranian Journal of Obstet- rics, Gynecology and Infertility, vol. 19, no. 26, pp. 9–17, 2016.
22. Torrens-Mas and P. Roca, “Phytoestrogens for cancer prevention and treatment,” Biology, vol. 9, no. 12, p. 427, 2020.
23. Zanoli and M. Zavatti, “Pharmacognostic and pharma- cological profile of Humulus lupulus L,” Journal of Ethno- pharmacology, vol. 116, no. 3, pp. 383–396, 2008.